國際社會應(yīng)在多國多地開展新冠病毒溯源

　　溯源是科學(xué)問題，應(yīng)當(dāng)尊重科學(xué)，尊重事實(shí)。《中國和世衛(wèi)組織新冠病毒溯源聯(lián)合研究報(bào)告》明確指出，溯源工作應(yīng)基于全球視野，未來溯源工作不會局限于某一區(qū)域，需要多國多地開展。

　　一、中國武漢華南海鮮批發(fā)市場并非疫情起源地

　　在新冠疫情早期，就有多篇報(bào)道證明，華南海鮮批發(fā)市場并非疫情起源地。比如，2020年1月24日《柳葉刀》雜志一項(xiàng)回顧性調(diào)查研究表明，2019年12月16日至2020年1月2日期間武漢市首批實(shí)驗(yàn)室確診的41名新冠肺炎病例中，最早出現(xiàn)癥狀的病例可以追溯到2019年12月1日，且該患者無華南海鮮市場暴露史。另外13例也無華南海鮮市場暴露史。2020年1月26日，《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇通訊報(bào)道，認(rèn)為新冠病毒可能并非源于華南海鮮市場。該判斷是根據(jù)上述《柳葉刀》雜志1月24日刊載的論文。在這篇報(bào)道中，美國喬治城大學(xué)傳染病專家Daniel Lucey接受采訪時(shí)說，考慮到病毒潛伏期和無癥狀感染等因素，首個(gè)新冠病毒感染者可能在2019年11月或更早時(shí)候就已經(jīng)出現(xiàn)了(不一定是在武漢)。2020年1月29日，中國疾病預(yù)防控制中心發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的另一項(xiàng)回顧性研究，調(diào)查了從2019年12月至2020年1月22日報(bào)告的425名實(shí)驗(yàn)室確診的新冠肺炎早期病例。研究結(jié)果顯示，2020年1月1日之前發(fā)病的患者中僅55%與華南海鮮批發(fā)市場有關(guān)，且2019年12月8日出現(xiàn)的第1例確診病例并無華南海鮮市場暴露史。12月13日才出現(xiàn)第一個(gè)與華南海鮮批發(fā)市場相關(guān)病例，12月19日—23日集中出現(xiàn)與華南海鮮批發(fā)市場相關(guān)病例，且確診病例大部分與華南海鮮批發(fā)市場相關(guān)，12月29日開始出現(xiàn)明顯與華南海鮮批發(fā)市場無關(guān)的病例。由此可見，早期病例中就存在與華南海鮮批發(fā)市場無關(guān)的病例。

　　另一方面，從病毒基因組的進(jìn)化分析表明，新冠病毒的出現(xiàn)時(shí)間最有可能為2019年10月至12月之間；此外，對新冠病毒早期序列的分析還表明其主要存在兩類序列。而如果以蝙蝠冠狀病毒RaTG13作為進(jìn)化上的外群參照進(jìn)行分析，可以發(fā)現(xiàn)武漢華南海鮮市場的新冠病毒屬于以上兩類序列中出現(xiàn)時(shí)間較晚的類型。因此，華南海鮮市場中的新冠病毒更可能來自于其他地方。

　　最后，需要指出的是，疫情的初始暴發(fā)地可能不是其起源地。例如，在對HIV的溯源過程中發(fā)現(xiàn)，雖然HIV首次于1983年在美國暴發(fā)，但后來發(fā)現(xiàn)其在1959年采集的血樣中就已經(jīng)存在。進(jìn)一步研究表明，源自非洲的SIV病毒(猴免疫缺陷病毒)可以通過多次傳播后具備感染人的能力，從而確認(rèn)了HIV起源于非洲。

　　二、尚未找到病毒的動(dòng)物宿主，需要多國多地開展動(dòng)物溯源研究

　　目前，全球范圍內(nèi)已有不少對蝙蝠攜帶新冠相關(guān)冠狀病毒的研究，在中國、柬埔寨、日本、泰國、英國、保加利亞、肯尼亞等地都發(fā)現(xiàn)了新冠相關(guān)冠狀病毒的報(bào)道。這些新冠相關(guān)冠狀病毒均發(fā)現(xiàn)于菊頭蝠屬的蝙蝠，表明這類蝙蝠可能是新冠病毒的自然宿主。其中，與新冠病毒相似度最高的是蝙蝠冠狀病毒RaTG13，但是，序列方面，RaTG13與新冠病毒仍相差1100多個(gè)堿基，在結(jié)合受體的特征以及宿主范圍方面，RaTG13也與新冠病毒具有顯著差距，因此，不能說RaTG13是新冠病毒的源頭，而是RaTG13和新冠病毒可能有共同的祖先。另外，根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，全球共有98種菊頭蝠，廣泛分布于整個(gè)歐亞大陸的南部，包括東南亞、中國南部、東亞、南亞、南歐，以及撒哈拉以南非洲。

　　穿山甲有很大的可能是一個(gè)中間宿主，原因是在穿山甲中發(fā)現(xiàn)過兩種與新冠病毒相似度分別達(dá)到85.5%和90.4%的類新冠病毒GX/P2V/2017以及GD/1/2019。全球共有8種穿山甲，主要分布范圍在東南亞、中國南部、南亞，以及撒哈拉以南非洲。另外，水貂也可能是中間宿主，它是唯一已知的暴發(fā)新冠疫情的動(dòng)物，而且水貂中傳播的新冠病毒又發(fā)生了感染人事件，提示新冠病毒在水貂中的感染和傳播具有良好的適應(yīng)性，因此水貂可能在新冠病毒的演化中發(fā)揮了作用。野生歐洲水貂在整個(gè)歐洲都有分布。但美洲水貂用于皮毛養(yǎng)殖，主要引自美國，在歐洲多國和中國北方存在水貂養(yǎng)殖廠。

　　綜上所述，目前還沒有確定新冠病毒真正的動(dòng)物宿主，而幾種潛在動(dòng)物宿主都是全球分布，新冠病毒從源頭到中間宿主的傳播可能發(fā)生在多個(gè)地點(diǎn)，包括東南亞、中國南部、南亞、歐洲，以及撒哈拉以南非洲。此外，由于新冠相關(guān)冠狀病毒在以上多個(gè)地區(qū)的蝙蝠群體中傳播，這些病毒有可能在多地獨(dú)立進(jìn)化。

　　三、多國多地首發(fā)病例報(bào)告時(shí)間一再提前，需要全球溯源尋找病毒真正起源地

　　1.美國早期病例報(bào)告時(shí)間一再提前。

　　(1)大流行前流感樣病例中恐有新冠病人

　　從2019年10月1日到2020年4月15日期間，美國疾控中心FluSurv-NET(流感住院監(jiān)測網(wǎng)絡(luò))站點(diǎn)共報(bào)告了19845例實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的流感相關(guān)住院病例，其中56例(0.3%)未確定病毒類型。2020年3月，美國南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Brad Spellberg等人發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》的研究，分析了3月中旬當(dāng)?shù)匾咔樵缙诼迳即壱患裔t(yī)院中的131名流感樣病例患者，結(jié)果顯示有5.3%(7例)患者的新型冠狀病毒核酸檢測呈陽性，推測此前一些流感樣病例實(shí)際上可能是新冠病毒攜帶者。且全部7例患者僅有一名有美國國內(nèi)旅行史，提示當(dāng)?shù)卦谝咔樵缙诩纯赡艽嬖谏鐓^(qū)傳播現(xiàn)象。

　　(2)美最早病例恐比本土首例報(bào)道病例早1個(gè)月

　　2020年11月30日，美國疾控中心研究人員發(fā)表在《臨床傳染病》雜志上的一項(xiàng)研究顯示，根據(jù)對美國紅十字會儲存的2019年12月13日—2020年1月17日期間美國9個(gè)州的7389例常規(guī)獻(xiàn)血存檔樣品進(jìn)行了回顧性篩查，發(fā)現(xiàn)早在2019年12月13日至16日期間，美國加利福尼亞、俄勒岡州和華盛頓州三個(gè)州至少39人的血液中已經(jīng)出現(xiàn)新冠病毒抗體。這比美國官方報(bào)告的第一例美國本土確診病例還要早一個(gè)月，比中國正式確認(rèn)新冠病毒早數(shù)周。

　　(3)多個(gè)州出現(xiàn)新冠感染的時(shí)間比最初報(bào)告病例的時(shí)間要早

　　2021年6月15日，由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)等團(tuán)隊(duì)聯(lián)合完成的一項(xiàng)最新研究，發(fā)表于國際權(quán)威期刊《臨床傳染病》。在“我們所有人(All of Us)”的研究計(jì)劃中，研究人員分析了超過2.4萬份儲存的血液樣本，這些樣本是2020年1月2日至3月18日期間來自美國50個(gè)州的項(xiàng)目參與者提供的。研究人員使用兩種不同的血清學(xué)測試，最終在9名參與者的樣本中檢測到了抗SARS-CoV-2的抗體。這表明，美國至少有5個(gè)州出現(xiàn)SARS-CoV-2感染的時(shí)間比之前最初報(bào)告病例的時(shí)間要早，這些州在2019年12月已有人感染新冠病毒。

　　2.法國早期病例報(bào)告時(shí)間一再提前。

　　(1)法國首例病人并不是中國相關(guān)輸入病例

　　2020年4月29日，法國巴斯德研究所Fabiana Gambaro等人發(fā)表在預(yù)印本平臺《生物預(yù)印本》(bioRxiv)的一項(xiàng)研究分析了1月24日至3月24日間收集的97份法國病毒樣本基因序列，結(jié)果顯示，法國現(xiàn)今流行的病毒樣本中，最早一個(gè)樣本采集于2月19日，該患者沒有國內(nèi)外旅行史，也沒有和海外歸國的旅行者接觸過，該患者2月25日去世，隨后法國出現(xiàn)大規(guī)模疫情潮。該研究已在2020年7月2日正式發(fā)表在《Eurosurveillance》上。

　　(2)法最早病例恐比本土首例報(bào)道病例早1個(gè)月

　　2020年5月，法國巴黎第十三大學(xué)A Deslandes等人發(fā)表在《國際抗菌劑雜志》的一項(xiàng)研究回顧性檢測了2019年12月2日至2020年1月16日在法國兩家醫(yī)療機(jī)構(gòu)接收ICU治療的14名患者樣本，從而發(fā)現(xiàn)了一名新型冠狀病毒肺炎感染病例。該患者最近一次旅行是2019年8月前往阿爾及利亞，發(fā)病前沒有中國及周邊地區(qū)旅行史。該患者的一名子女在他出現(xiàn)上述癥狀前也曾出現(xiàn)過流感樣癥狀。該結(jié)果提示，新冠病毒在法國的出現(xiàn)時(shí)間，比先前發(fā)現(xiàn)本土首發(fā)病例的1月24日提早了一個(gè)月。

　　根據(jù)法國媒體Franceinfo于2020年5月3日的報(bào)道，2019年12月27日，法國巴黎一家郊區(qū)醫(yī)院收治的一例疑似肺炎患者的新型冠狀病毒核酸檢測呈陽性。艾維森納(Avicenne)醫(yī)院和讓韋迪耶(Jean-Verdier)醫(yī)院急診科負(fù)責(zé)人Yves Cohen表示，近期醫(yī)院對2019年12月底采集的一份咽拭子樣本進(jìn)行新型冠狀病毒核酸檢測，結(jié)果呈陽性。該患者43歲，無國外旅行史，應(yīng)該是在2019年12月14日至22日之間感染了新型冠狀病毒。

　　2020年5月7日，法國上萊菌省科爾馬市的阿爾貝·施韋澤醫(yī)院發(fā)表公告稱，該醫(yī)院2019年12月2日收治的一名男性患者確診為新冠肺炎。該醫(yī)院影像部負(fù)責(zé)人重新研究了2019年11月1日至2020年4月30日，總計(jì)2456張胸片底片，其中2019年11月至12月之間共有15例帶有典型新型冠狀病毒肺炎癥狀的疑似病例，最早的疑似病例可追溯到2019年11月16日。該院醫(yī)學(xué)影像部負(fù)責(zé)人Miche Schmitt醫(yī)生對法國新聞網(wǎng)franceinfo表示說，對該15個(gè)疑似病例進(jìn)行新型冠狀病毒檢測，證實(shí)其中一名于12月2日入院的疑似病例為新型冠狀病毒感染者。該男性患者57歲，尚不清楚感染來源。

　　3.意大利早期病例報(bào)告時(shí)間一再提前。

　　(1)意最早病例恐比首例報(bào)道病例早1個(gè)月

　　意大利巴倫第大區(qū)是該國首先出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎疫情的地區(qū)之一， 2020年2月20日在倫巴第大區(qū)報(bào)告了意大利本土的1號病例。意大利比可卡大學(xué)D.Cereda發(fā)表在《生物預(yù)印本》(bioRxiv)上的一項(xiàng)研究報(bào)告表明，早在1號病人確診前，病毒就已經(jīng)在倫巴第大區(qū)南部很多市鎮(zhèn)傳播。通過研究倫巴第大區(qū)的5830個(gè)確診病例，研究人員向前追溯并構(gòu)建出了傳播鏈條。結(jié)果顯示，新型冠狀病毒早在2020年1月1日就開始在倫巴第大區(qū)出現(xiàn)。

　　(2)進(jìn)一步推測，意最早病例恐比首例報(bào)道病例提早3個(gè)月

　　2020年11月11日，米蘭國家腫瘤研究所在《腫瘤期刊》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員對2019年9月到2020年3月間招募的959名身體健康的志愿者參與一項(xiàng)肺癌檢測的血液樣本進(jìn)行了新冠病毒血清檢測，結(jié)果顯示959份樣本中有111份呈陽性，這111份陽性樣本中還有6份新冠病毒中和抗體呈陽性，其中4份是2019年10月初采集的。

　　2020年12月8日，米蘭大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《新發(fā)傳染病》發(fā)表了一篇研究，分析了2019年9月到2020年2月期間的39份口咽拭子樣本，其中一份被檢測出新冠病毒核糖核酸，這份陽性樣本來自一名4歲男孩。他生活在意大利米蘭市附近，此前沒有任何海外旅行史。病例顯示，這名男孩是2019年11月21日開始出現(xiàn)咳嗽、鼻炎等癥狀的。

　　2021年1月7日，《英國皮膚病學(xué)雜志》刊發(fā)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，意大利米蘭大學(xué)牽頭的一個(gè)國際研究團(tuán)隊(duì)從意大利一名年輕女性皮膚病患者2019年11月10日的活檢樣本中，發(fā)現(xiàn)了新冠病毒基因序列。該患者2019年11月就診時(shí)僅呈現(xiàn)出皮膚紅色斑塊并有輕微喉嚨疼痛。2020年6月一次血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，其血液中存在新冠病毒抗體。

　　(3)最新報(bào)道提示，意最早病例恐比首例報(bào)道病例提早6個(gè)月

　　2021年8月6日，由意大利米蘭大學(xué)主導(dǎo)的一項(xiàng)研究在線發(fā)表于《柳葉刀》預(yù)印本網(wǎng)站(SSNR)上。該研究對2019年夏末之后保存的156例病例的435份樣本進(jìn)行了新冠病毒的感染調(diào)查，包括核酸檢測和抗體檢測。第一個(gè)新冠病毒檢測呈陽性的樣本是在2019年9月12日采集的尿液樣本，該樣本來自一名8個(gè)月大的嬰兒，其血清抗體也呈陽性。這項(xiàng)證據(jù)表明，2019年夏末新冠已經(jīng)在倫巴第地區(qū)傳播了。

　　四、值得關(guān)注廢水中檢測到新冠病毒基因片段，可能從側(cè)面反映疫情狀況

　　多個(gè)國家在早期廢水樣本中檢測到新冠病毒核酸。比如，2020年6月，日本學(xué)者對日本山梨縣的廢水和河水中存在新冠病毒基因進(jìn)行了評估，在廢水中發(fā)現(xiàn)新冠病毒的基因。從2020年6月中旬開始，法國學(xué)者在法國蒙彼利埃的主要廢水處理廠的流入點(diǎn)檢測到新冠病毒的數(shù)量增加，而該地區(qū)新的新冠患者病例數(shù)在幾周后開始增加。有意思的是，意大利高等衛(wèi)生研究院2020年6月18日發(fā)布的一項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，在意大利北部兩座城市米蘭和都靈2019年12月的廢水樣本中檢測出新冠病毒核酸。西班牙巴塞羅那大學(xué)2020年6月26日發(fā)布公告稱，該校領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組在2019年3月采集的巴塞羅那廢水樣本中檢測出了新冠病毒，病毒水平非常低。這表明世界其他地區(qū)也可能發(fā)生了類似情況，但許多病例或因被誤診為流感而被掩蓋。

　　新冠疫情是全人類面臨的災(zāi)難，世界各國應(yīng)攜起手來，為找到新冠病毒的源頭共同努力，為預(yù)防下一個(gè)有可能發(fā)生的疫情提供重要參考。

　　(作者 賈 娜 孫 潔 分別系病原微生物生物安全國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員；中國科學(xué)技術(shù)信息研究所助理研究員)